真正的工作细胞「红血球」,能改造成具药性的「杀手细胞」

时间:2020-07-26

真正的工作细胞「红血球」,能改造成具药性的「杀手细胞」

红血球(Red blood cell,简称 RBC)是血液中数量最多的血球,在人体的主要任务是将氧气运送至身体各角落,供器官组织新陈代谢所需,并将二氧化碳带至肺脏排出体外。近年来,欧美各国有多家生技公司如 Erytech、Erydel、Rubius Therapeutics 等,积极开发以红血球担任运送药物的载具,使红血球摇身一变成为用于治疗癌症等疾病的「红色杀手细胞」。

红血球适合发展成为药物载具的性质

红血球在骨髓发育完成后会进入血液循环执行任务,正常情形下约可活 120 天(注)。由于红血球数量庞大,可由病患血液分离取得,且不会有排斥问题,又能保护药物延长药效,只要血管触及之处都能抵达。早在 1970 年代就有科学家进行利用红血球携带药物的尝试,但往后数十年进展有限,坚持不懈继续研究的科学家寥寥可数,但近十年来许多关键技术一一突破后,情势有了转变。

发展红血球药物的知名公司

Erytech 公司是这个领域的佼佼者,2004 年成立于法国里昂,是欧洲生技类公司在 2017 年度首次公开募股(IPO)时募集资金最庞大的公司,募集金额高达 1 亿 2,200 万欧元。

Erytech 的研究人员会先由病患血液收集自己的红血球,进行特殊处理后将抗癌药物(或其他药物)填装进红血球内再注射回病患身体,藉此提高药物的有效性,同时减少有害副作用。

加州大学洛杉矶分校(UCLA)强森综合癌症中心(Jonsson Comprehensive Cancer Center)医学和分子药理学系(Department of Molecular and Medical Pharmacology)的凯优斯拉杜(Caius Radu)教授表示,这项抗癌策略是有价值的,如果证明有效和安全性,将具广泛的应用性。

以红血球药物对抗癌症

Erytech 进展最快的计画是使用红血球携带「天门冬醯胺酶」(asparaginase)。此酵素能将血液中的「天门冬醯胺」(asparagine)消耗殆尽,使癌细胞得不到适量补充。由于有些癌细胞(急性淋巴性白血病)不能自行能合成天门冬醯胺以供蛋白合成使用,若无法从环境吸收足够的天门冬醯胺,生长必会受影响而发挥抗癌效果。

将天门冬醯胺酶装填进红血球内能大幅降低对病患造成的副作用。因为天门冬醯胺酶是利用微生物生产,当直接注射进人体时有可能引发免疫反应而导致疼痛、肿胀,严重时可能引起休克;此外天门冬醯胺酶会破坏肝脏维持血液凝血的平衡而引发血栓。已知天门冬醯胺酶在未成年病患的副作用较小,但成人的耐受性则低许多,Erytech 发展的该新药即希望造福更多成人急性淋巴性白血病病患。

另一方面,将天门冬醯胺酶包裹在红血球内可提供该药物蛋白一层保护机制,延长在病患体内作用的时间,进而减少病患用药的次数。若是直接注射未加以包裹的天门冬醯胺酶,每个月需要注射 8 次;注射包裹在红血球内的天门冬醯胺酶,每个月仅需注射 2 次。

初步实验证明有一定效果

临床试验结果证实,Erytech 研发的药物,的确对急性淋巴性白血病具良好疗效,药物安全性也优异,但由于美国及欧洲的医药监管机关仍对该药物有疑虑,且急性淋巴性白血病的市场规模较小,Erytech 决定停止针对急性淋巴性白血病的进一步临床开发,将腾出的资源用于其他癌症应用开发。

前年 Erytech 在胰腺癌的第二期试验取得相当令人振奋的结果,胰脏癌是非常致命的癌症,扩散迅速且治疗后极大可能复发。在试验中,Erytech 的红血球药物治疗显示可将死亡风险降低 43%。2019 年 5 月美国食品和药物管理局(FDA)接受 Erytech 应用红血球装载天门冬醯胺酶,用于第二线治疗胰脏癌病患的第三期临床试验申请。此临床试验预计将在欧洲和美国 120 多个医学中心,招募约 500 名患有转移性胰脏癌的患者。试验将于 2019 年 9 月在西班牙招募患者,预计第一个参加试验的美国患者将在 2019 年第三季加入。除了胰脏癌,Erytech 还将启动针对乳癌治疗的临床试验。

其他发展红血球药物的公司

Erytech 并不是唯一使用红血球增加药物药效及安全性的公司,全球至少还有另外两家利用红血球研发药物的生技公司。例如美国 Rubius Therapeutics 公司,开发一种以干细胞产生红血球的药物平台,成立于 2013 年,已成功募集 2 亿 2,000 万美元资金,即将开始临床试验治疗罕见疾病「苯丙酮尿症」(phenylketonuria,PKU)的疗效。义大利 Erydel 公司也是使用病患自身红血球包裹药物,但与 Erytech 不同之处是,同时开发自动化药物装填仪器,因此红血球分离、药物装填都在病床旁进行,相信能缩短治疗耗费的时间。

注:衰老的红血球会在脾脏、肝脏等处被巨噬细胞吞噬清除。

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